Как дефицит протеина s способствует венозным тромбозам

Протеин S свободный

Синонимы: Протеин S свободный, Protein S

Общие сведения

Протеин S является одним из основных компонентов противосвертывающей системы крови. Он участвует в поддержании ее физиологического — жидкого — состояния. Благодаря протеину S тромбы своевременно рассасываются, не перекрывая просвет сосудов.

Недостаток протеина S повышает риск тромбоза (закупорки) крупных кровеносных сосудов, развития ДВС-синдрома (тромбообразование в мелких сосудах), инсультов и инфаркта миокарда, осложненного течения беременности.

Анализ на протеин S проводится в рамках комплексного исследования свертываемости крови — коагулограммы.

Протеин S – это кофактор (производная и катализатор) протеина С. Вырабатываясь в печени, протеин S поступает в кровяное русло, где циркулирует в свободной и связанной формах. Высокой биологической активностью обладает именно свободная форма белка, которая активирует протеин С, одновременно запуская механизм фибринолиза (расщепление тромбов и сгустков крови).

Количественное содержание протеина S в организме зависит от возраста человека, половой принадлежности, эффективности работы эндокринной системы, общего гормонального фона. Его избыток не рассматривается как клинически значимый, поскольку не несет никакой угрозы здоровью и жизни пациента. А вот недостаток может провоцировать аномальное образование тромбов (тромбозы) как в крупных, так и в мелких сосудах с последующим развитием тромботических осложнений.

Классификация дефицитов протеина S

Различают 2 формы дефицита свободного протеина S – врожденную и приобретенную.

Врожденный дефицит

Он подразделяется на 3 типа:

  1. Концентрация общего и свободного протеина S снижается вместе с его функциональной пригодностью.
  2. Печень производит достаточное количество протеина, но его молекула дефектна и не взаимодействует с протеином С.
  3. Понижение уровня протеина S в свободной форме на фоне нормального объема общего белка.

Также врожденный дефицит определяется в зависимости от формы носительства дефектного гена.

  • При гомозиготной форме отмечается полная дефективность протеина S, что проявляется в виде неонатальной пурпуры у младенцев, раннего ДВС-синдром с повышенным риском летального исхода;
  • Гетерозиготная форма определяется чаще всего в период полового созревания, при этом риск тромбообразования в сосудах головного мозга, легких, сердца повышается в 6 раз при недостаточном ответе на терапию антикоагулянтами.

Врожденный недостаток протеина S передается всем потомкам по наследству, независимо от пола, что повышает риск тромбозов в семейном анамнезе.

Приобретенный дефицит

В группу риска по приобретенному дефициту протеина S попадают пациенты:

  • беременные (особенно,в 3 триместре);
  • получающие лечение антикоагулянтами;
  • получающие заместительную гормональную терапию;
  • применяющие оральные контрацептивы;
  • имеющие в анамнезе серьезные заболевания печени;
  • новорожденные;
  • пожилые люди.

Также естественное снижение концентрации протеина S наблюдается в период обострения инфекционных и воспалительных заболеваний.

Показания для анализа

Первичное направление на коагулограмму может выдать врач общей практики, терапевт, педиатр. Интерпретацию результатов теста на протеин S свободный проводят врачи: гематолог, флеболог, кардиолог, хирург, гинеколог и онколог.

Показания для анализа могут быть следующие:

  • комплексная диагностика тромбофилии и тромботических состояний;
  • выявление причин тромбоза глубоких вен и артерий, эмболии легочной артерии, инсультов и инфарктов в молодом возрасте;
  • мониторинг состояния пациентов из группы риска (врожденная форма дефицита протеина S в семейном анамнезе);
  • определение формы и типа дефицита протеина S;
  • планирование и подготовка к беременности;
  • установление причин и профилактика осложнений беременности:
    • невынашивание;
    • преждевременные роды;
    • отслойка плаценты;
    • преэклампсия и эклампсия;
    • замершая беременность;
    • мертворождение и т.д.;
  • определение причины низкой эффективности терапии гепарином и варфарином, в том числе при увеличении доз этих препаратов.

Важно! Лабораторное обследование не проводится в период обострения тромботических эпизодов, хотя на их фоне нормальные показатели протеина S позволяет исключить его дефицит.

Интерпретация результатов

Нормы концентрации протеина S в крови зависят от возраста и пола.

Причины тромбов

Причинами тромбов может быть множество факторов. Одни включают наследственные нарушения коагуляционного каскада и называются «семейными тромбофилиями». Другие представляют собой приобретенные причины тромбов, которые включают влияние окружающей среды, образ жизни, длительный период иммобилизации, приём оральных контрацептивов, а также болезни, например злокачественные образования, миелопролиферативные заболевания, «носительство» волчаночного антикоагулянта или других антифосфолипидных антител. Все ненаследуемые причины тромбов обозначаются термином «приобретенные тромбофилии».

Приобретенные причины тромбов

Венозный тромбоз — это полифакторное заболевание, возникающее в результате внешних причин тромбов, которые составляют 50% риска возникновения тромбоза, генетической предрасположенности или взаимодействия обеих причин. К внешним причинам тромбов относится недавнее оперативное вмешательство, неподвижность, госпитализация, наложение гипсовой повязки, беременность (включая послеродовый период), перелёты на длительные расстояния.

Важная причина тромбов — онкологические заболевания, которые должны рассматриваться как причина непредвиденных венозных тромбозов у пациентов средних или преклонных лет.

Влияние внешних причин тромбов на риск тромбоза удобно проиллюстрировать на примере эффекта приёма оральных контрацептивов. Результаты Лейденовского исследования тромбофилии свидетельствуют, что относительный риск тромбоза примерно в четыре раза выше у женщин, не имеющих фактор V Лейден, но которые принимают оральные контрацептивы. Относительный риск тромбоза немного выше (примерно в 5 раз) для женщин с фактором V Лейден, но которые не принимают оральные контрацептивы. Однако, если женщина с фактором V Лейден принимает оральные контрацептивы, то риск венозного тромбоза возрастает в 35 раз, что намного превышает сумму отдельно взятых факторов риска и доказывает четкое взаимодействие между наличием фактора V Лейден и приемом оральных контрацептивов. Аналогичная взаимосвязь наблюдается в отношении риска возникновения тромбоза мозговых сосудов у женщин с фактором V Лейден или протромбином 20210А, принимающих оральные контрацептивы. Оба заболевания известны как факторы риска возникновения тромбоза церебральных вен, но такой риск выше для женщин с протромбином 20210А или фактором V Лейден, принимающих оральные контрацептивы, которые есть причиной тромбов, и значительно превышает сумму отдельно взятых рисков.

Наследственные причины тромбов

Сайнс Эгеберг первым сделал доклад о генетической предрасположенности к венозному тромбозу в 1965 г. Описано множество протромботических генетических мутаций, которые встречаются с частотой 50% на территории Западной Европы и США.

Семейная тромбофилия

Семейная тромбофилия включает группу наследственных заболеваний, при которых предрасположенность к венозному тромбозу связана с количественными и качественными изменениями белков, участвующих в коагуляционном каскаде. Первые описанные генные мутации затрагивают антитромбин, протеин С, протеин S. Потеря функции затронутого такой мутацей аллеля приводит к снижению концентрации в плазме соответствующего ингибитора, что есть причиной тромбов. Мутации подобного типа редки в общей популяции ( Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.

Кардиолог — сайт о заболеваниях сердца и сосудов

Кардиолог онлайн

Кардиохирург онлайн

  • Главная
  • Кардиология
  • Тромбоз
  • Тромбофилии

Тромбофилии

Тромбофилии — это состояния с повышенной свертываемостью крови, предрасполагающие к тромбозам. Они могут быть наследственными и приобретенными. Сейчас они распознаются чаще, чем раньше.

Лейденская мутация и мутация гена протромбина

Активированный протеин С разрушает факторы Va и VIIIa и тем самым участвует в поддержании равновесия между свертывающей и противосвертываюшей системами. Точечная мутация белка фактоpa V (лейденская мутация) вызывает устойчивость фактора V к активированному протеину С. У гомозигот по лейденской мутации риск тромбозов повышен в 50—100 раз, а у гетерозигот — в 3—7 раз. Лейденская мутация чаще встречается у лиц европейского (особенно скандинавского) происхождения. Мутация гена протромбина G20210A тоже наследуется аутосомно-доминантно и вызывает повышение уровня протромбина в крови. Эта мутация чаше встречается у белых и повышает риск венозных тромбозов в 2,8 раза.

Насколько эти мутации повышают риск повторных венозных тромбозов и артериальных тромбозов, неясно. Показано, что лейденская мутация и мутация гена протромбина повышают риск артериальных тромбозов у молодых больных при наличии других факторов риска, в частности курения. Кроме того, эти мутации повышают риск венозных тромбозов во время беременности и на фоне приема пероральных контрацептивов.

Лейденскую мутацию можно выявить по устойчивости плазмы к активированному протеину С, а также методами генодиагностики с помощью ПЦР.

Мутацию гена протромбина определяют методами генодиагностики.

Надежных данных о лечении больных с этими мутациями нет. Острый тромбоз лечится так же, как обычно. Основные вопросы вызывает продолжительность антикоагулянтной терапии. Здесь, как и всегда, требуется взвешивать риск и возможную пользу длительного приема антикоагулянтов. При бессимптомных мутациях следует проводить профилактику в ситуациях, сопровождающихся повышенным риском тромбоза.

Дефицит естественных антикоагулянтов — протеина С, протеина S и антитромбина III

Дефицит любого из этих факторов сопровождается повышенным риском венозных тромбозов. Все эти состояния наследуются аутосомно-доминантно, может наблюдаться в разной степени выраженное снижение их уровня или активности.

Протеин S служит кофактором протеина С при инактивации факторов свертывания Va и VIIIa. В плазме он частично связан с С4b-связывающим белком (белком острой фазы). Уровни протеинов С и S снижаются при ДВС-синдроме, воспалении, остром тромбозе и заболеваниях печени. Кроме того, их уровень может падать при беременности и приеме пероральных контрацептивов. Варфарин подавляет синтез протеинов С и S, поэтому определять их уровень на фоне приема варфарина нельзя. Назначение варфарина без прямых антикоагулянтов иногда вызывает варфариновый некроз кожи, преимущественно в местах отложения жира. В основе варфаринового некроза лежит более быстрое по сравнению с факторами свертывания истощение протеина С. Лечение заключается в отмене гепарина, назначении витамина К и переливании свежезамороженной плазмы для повышения уровня протеина С, а также во введении прямых антикоагулянтов.

Антитромбин III синтезируется в печени, а также эндотелиальными клетками; он инактивирует тромбин, факторы Ха и IХа. Гомозиготы по дефициту антитромбина III встречаются очень редко, они нежизнеспособны. Уровень антитромбина III снижается при ДВС-синдроме, сепсисе, заболеваниях печени, нефротическом синдроме, приеме пероральных контрацептивов, во время беременности. Поскольку гепарин оказывает свое действие через антитромбин III, при дефиците последнего возможна устойчивость к гепарину; при этом в ответ на введение гепарина АЧТВ не удлиняется. Выпускаются концентраты антитромбина III, которые можно использовать для временной коррекции его дефицита.

Гомоцистеинемия

Гомоцистеинемия — фактор риска венозных и артериальных тромбозов. В основе наследственной гомоцистеинемии могут лежать дефекты цистатионинсинтетазы или метилентетрагидрофолатредуктазы. Приобретенная гомоцистеинемия развивается при дефиците витамина В12, В6 и фолиевой кислоты, при курении, при почечной и печеночной недостаточности. Фолиевая кислота в дозе 0,5—5 мг/сут внутрь обычно позволяет снизить уровень гомоцистеина в крови, но влияет ли это на риск тромбозов, неизвестно.

Гепариновая тромбоцитопения

Гепариновая тромбоцитопения — это опасное, но часто недиагностируемое осложнение гепаринотерапии. В ее основе лежит образование антител (обычно IgG) к комплексу гепарина с тромбоцитарным фактором 4.

Тромбоцитарный фактор 4 — это цитокин, который обнаруживается в альфа-гранулах тромбоцитов. Образующиеся при гепариновой тромбоцитопении антитела способствуют тромбообразованию за счет активации тромбоцитов и эндотелиальных клеток, а также образования тромбина, что ведет к тромбозу микроциркуляторного русла и крупных сосудов. При первом введении гепарина тромбоцитопения обычно развивается на 5—14-е сутки (сутки, когда начато введение гепарина, считаются нулевыми).

Диагноз гепариновой тромбоцитопении ставится при снижении числа тромбоцитов на 50% после начала гепаринотерапии или снижении их числа на 30% в сочетании с новым тромбозом на фоне лечения гепарином. Новый тромбоз на фоне лечения гепарином уже сам по себе с большой вероятностью указывает на гепариновую тромбоцитопению, однако этот признак не патогномоничен.

Гепариновая тромбоцитопения развивается у 3—5% больных, получающих нефракционированный гепарин. Низкомолекулярный гепарин вызывает ее намного реже. После отмены гепарина, если не назначены другие антикоагулянты, у 36—50% больных развиваются тромбозы (обычно в течение первого месяца). При подозрении на гепариновую тромбоцитопению следует исключить попадание гепарина в кровь больного, в частности не следует использовать покрытые гепарином катетеры и оставлять гепарин в катетере для сохранения его проходимости. Гепариновая тромбоиитопения может быть изолированной или же сопровождаться венозными и артериальными тромбозами, в том числе инсультами, тромбозами периферических артерий и инфарктами миокарда. К другим проявлениям гепариновой тромбоцитопении относятся артериальная гипотония, вызванная тромбозом надпочечниковой вены и инфарктом надпочечника, некрозы кожи в местах инъекций и венозная гангрена конечностей. В диагностике используется проба с агрегацией тромбоцитов под действием гепарина, реакция высвобождения серотонина и иммунный анализ на антитела к комплексу гепарина с тромбоцитарным фактором 4. Наибольшей чувствительностью и специфичностью обладает реакция высвобождения серотонина.

Лечение заключается в отмене гепарина и, в отсутствие противопоказаний, назначении других антикоагулянтов. Вначале используют прямые ингибиторы тромбина — лепирудин или аргатробан. Лепирудин действует дольше и выводится почками, а аргатробан — печенью. Целевое значение АЧТВ при лечении лепирудином составляет 45—60 с, аргатробаном — 42—84 с. Антидотов ни для того, ни для другого средства нет. Переливание тромбоцитарной массы может только усугубить ситуацию. После того как количество тромбоцитов превысит 100 000 мкл-1, можно в низких дозах назначить варфарин. Раннее назначение больших доз варфарина может привести к влажной гангрене конечностей. Продолжительность антикоагулянтной терапии зависит от локализации и других характеристик тромбоза. Какова должна быть длительность антикоагулянтной терапии в отсутствие тромбоза, неясно, однако, учитывая, что риск тромбоза наиболее велик в течение первого месяца, лечение следует проводить не менее этого срока. Аргатробан вызывает ложное повышение MHO, поэтому, если MHO не превышает 4, отменять аргатробан не следует. После отмены аргатробана MHO следует перепроверить в течение нескольких часов, чтобы убедиться, что оно находится в диапазоне от 2 до 3.

Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром характеризуется появлением в крови антифосфолипидных антител. Клиническое значение имеют антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт. Этот синдром может быть первичным, но чаше встречается при других аутоиммунных заболеваниях. Он может вызывать привычный аборт, венозные и артериальные тромбозы. Иногда при антифосфолипидном синдроме отмечается тромбоцитопения. Антитела к кардиолипину могут быть класса IgG, IgM и IgA, их определяют количественно с помощью ИФА. Титр антител класса IgG коррелирует с риском тромбоза. Волчаночный антикоагулянт увеличивает время свертывания крови в реакциях с тромбопластином. Риск тромбозов при этом повышается примерно в 5 раз. При тромбозе на фоне волчаночного антикоагулянта показана длительная вторичная профилактика с помощью варфарина. При этом MHO должно быть высоким (около 3), поскольку риск повторных тромбозов при этом ниже, чем при обычном терапевтическом уровне MHO от 2 до 3. Другой способ контроля антикоагулянтной терапии — поддерживать MHO таким, чтобы уровни факторов II и X составляли 20—30% исходного. При привычных абортах назначают аспирин и низкомолекулярный гепарин во время беременности.

Злокачественные новообразования

Злокачественные новообразования часто сопровождаются повышением свертываемости крови. При идиопатическом тромбозе глубоких вен ног следует исключить злокачественные новообразования, наиболее вероятные для данного возраста и пола.

Другие причины

В настоящее время изучаются такие причины повышения свертываемости крови, как повышение уровня фактора VIII, нарушение системы фибринолиза (дефицит плазминогена и тканевого активатора плазминогена), дисфибриногенемии и полиморфизм фактора XIII. Наши представления о тромбофилиях расширяются. Выявление тромбофилии в некоторых ситуациях влияет на лечебную тактику (например, при гепариновой тромбоцитопении и антифосфолипидном синдроме). Об этих состояниях следует думать при идиопатическом тромбозе глубоких вен, тромбозах в молодом возрасте, необычной локализации тромбоза, рецидивирующих тромбозах, а также при тромбозах в семейном анамнезе.

Литература:

Б.Гриффин, Э.Тополь «Кардиология» Москва, 2008

Ссылка на основную публикацию
Adblock detector