Тромбоз при онкологии

Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии у онкологических больных

ТЭЛА — закрытие просвета основного ствола или ветвей легочной артерии эмболом (тромбом), которое ведет к резкому уменьшению кровотока в легких.

Эпидемиология

Послеоперационные тромбоэмболии у онкологических больных развиваются в 5 раз чаще, чем у больных общехирургического профиля.

Причины тромбоза глубоких вен

Оперативные вмешательства у онкологических больных провоцируют возникновение тромба независимо от локализации опухоли и объема операции. В настоящее время доказана целесообразность профилактики тромбоза глубоких вен у больных, подвергаемых хирургическому лечению.

Вероятность венозных тромбозов зависит от нозологических форм опухолей. У больных раком лёгкого тромбозы обнаруживают в 28% случаев, при раке желудка, толстой кишки и поджелудочной железы их частота составляет 17, 16 и 18% соответственно. При раке предстательной железы, раке матки и яичников венозные тромбы отмечены в 7% случаев. Послеоперационные тромбозы глубоких вен нижних конечностей и таза выявляют у 60-70% оперированных больных, и в 70% случаев тромбоз протекает бессимптомно.

Симптомы тромбоза глубоких вен и ТЭЛА

При тромбозе глубоких вен после операции выявляют нарастающий отек конечности, плотность при пальпации икроножных мышц и болезненность по ходу поражённых вен, однако возможно и бессимптомное течение.

Клинически ТЭЛА следует заподозрить при внезапном появлении одышки, болей в грудной клетке, гипоксемии, тахикардии и снижении АД вплоть до шока ТЭЛА характеризуют как тяжелую при наличии артериальной гипотонии или шока средней тяжести (при ультразвуковых признаках снижения сократительной способности правого желудочка) и нетяжелую.

Классификация

Тромбоз глубоких вен классифицируют на проксимальный (выше подколенной ямки) и дистальный (ниже подколенной ямки).

Диагностика

Лабораторные исследования

Определение уровня О-димера в крови. Проведенные исследования показали, что у больных с ТЭЛА содержание D-димера возрастает в 10-15 раз по сравнению с больными без тромботических осложнений. Наиболее высокую концентрацию D-димера (12-15 мкг/мл) наблюдают у больных с массивной тромбоэмболией, у пациентов с тромбозом уровень D-димера составляет 3,8-6,5 мкг/мл.

Инструментальные исследования

Рентгенография грудной клетки, ЭКГ и ЭхоКГ при ТЭЛА малоинформативны.

Ультразвуковая допплерография сосудов нижних конечностей проводится 1 раз в 3-4 дня после операции у больных с хронической венозной недостаточностью. Метод обладает средней чувствительностью, особенно при дистальном тромбозе глубоких вен (30-50%).

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких — неинвазивный, достаточно информативный (90%) метод диагностики ТЭЛА.

УЗИ вен нижних конечностей проводят в предоперационный период при:

  • отёке голени или всей нижней конечности,
  • болях в икроножной мышце при ходьбе,
  • наличии варикозных узлов,
  • болезненности при пальпации сосудистого пучка нижней конечности,
  • ТЭЛА и тромбоз глубоких вен в анамнезе,
  • ожирении,
  • недостаточности кровообращения.

Немедикаментозиее лечение

При выявлении тромбоза глубоких вен показано внедрение кава-фильтра до операции.

Медикаментозное лечение

В качестве медикаментозного лечения показана антитромботическая и тромболитическая терапия.

Антитромботическая терапия — основа патогенетической фармакотерапии тромбоза глубоких вен, которая уменьшает его последствия, предотвращает дальнейшее прогрессирование и развитие осложнений. Показано назначение антикоагулянтов прямого и непрямого действия.

В качестве антикоагулянтов прямого действия назначают НФГ или НМГ.

  • НФГ назначают при лечении венозных тромбозов в первоначальной дозе 5000 ЕД в/в или п/к, последующие введения осуществляют в/в капельно до 30 000 ЕД в сутки, дозу препарата контролируют преимущественно определением АЧТВ. При неосложненном венозном тромбозе терапию НФГ продолжают 5 сут. Применение препарата в течение 10-14 сут у больных с ТГВ и ТЭЛА стало обычным в клинической практике в США. В европейских странах длительность терапии гепарином натрия короче и составляет 4-5 сут. В России рекомендуют вводить гепарин натрия не менее 7 сут по схеме: НФГ в/в болюсом по 3000-5000 ЕД, затем п/к по 250 ЕД/кг, 2 раза в сутки, всего 5-7 дней. Дозу препарата подбирают следующим образом НФГ в/в болюсом по 80 ЕД/кг, затем в/в инфузионно по 18 ЕД/кгхч), но не менее 1250 ЕД/ч, 5-7 сут. Дозировать препарат необходимо таким образом, чтобы АЧТВ в 1,5-2,5 раза превышало нормальное его значение для лаборатории данного лечебного учреждения. В период подбора дозы АЧТВ определяют каждые 6 ч, при устойчивых терапевтических значениях показателя — 1 раз в сутки. Необходимо учесть, что потребность в гепарине выше в первые несколько суток после возникновения тромбоза.
  • Применение НМГ не требует лабораторного контроля, однако при лечении тяжелой ТЭЛА предпочтение следует отдать НФГ, так как эффективность НМГ до конца не изучена. Препараты НМГ далтепарин натрий, надропарин кальций, эноксапарин натрий. Далтепарин натрий вводят под кожу живота по 200 анти-Ха МЕ/кг, максимально 18 000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки, при повышенном риске кровотечений по 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки, 5-7 сут. Надропарин кальций под кожу живота по 86 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки или 171 анти-Ха МЕ/кг, максимально 17 100 анти-Ха ME раз в сутки, 5-7 сут Эноксапарин натрий под кожу живота 150 анти-Ха МЕ/кг (1,5 мг/кг, максимально 180 мг) 1 раз в сутки или по 100 анти-Ха МЕ/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки, 5-7 сут.
  • Антикоагулянты непрямого действия широко применяют при лечении тромбоза глубоких вен и ТЭЛА. Как правило, препараты назначают после стабилизации процесса с помощью гепаринов и одновременно с началом гепаринотерапии или в ближайшие дни, дозу подбирают по уровню МНО, целевые значения которого составляют 2,0-3,0. Предпочтение отдают антикоагулянтам непрямого действия кумаринового ряда (варфарин, аценокумарол) из-за лучших фармакокинетических свойств и более предсказуемого антикоагулянтного эффекта. Аценокумарол назначают внутрь по 2-4 мг в сутки (начальная доза), а поддерживающую дозу подбирают индивидуально под контролем МНО. Варфарин принимают внутрь по 2,5-5,0 мг/сут (начальная доза), поддерживающую дозу подбирают аналогично. Гепарины отменяют не ранее чем через 4 сут после начала приема антикоагулянтов непрямого действия и только при сохранении терапевтических значений МНО в течение двух последовательных дней. Длительность применения антикоагулянтов непрямого действия не менее 3-6 мес.

Тромболитическая терапия

В настоящее время нет очевидных доказательств преимущества тромболитической терапии перед применением гепарина натрия. Проведение тромболитической терапии при тромбозе глубоких вен практически невозможно из-за крайне высокой опасности геморрагических осложнений в ближайшем послеоперационном периоде. Подобный риск оправдан лишь в случаях угрозы жизни больного при массивной ТЭЛА. Тромболитические ЛС показаны пациентам с тяжелой ТЭЛА и артериальной гипотонией, шоком, рефрактерной гипоксемией или правожелудочковой недостаточностью. Тромболитическая терапия ускоряет процесс восстановления проходимости окклюзированной легочной артерии, уменьшения выраженности лёгочной гипертензии и постнагрузки на правый желудочек по сравнению с эффектом введения гепарина натрия. Однако убедительных доказательств того, что быстрое улучшение гемодинамических показателей улучшает клинические исходы при тяжёлой ТЭЛА, нет. Остаётся неясным, оправдан ли при этом более высокий риск развития геморрагических осложнений. Период эффективного применения тромболитической терапии составляет 14 с после появления её симптомов. Стрептокиназу и урокиназу применяют в качестве монотерапии. Введение алтеплазы сочетают с применением гепарина натрия, её можно назначить (или возобновить введение) после окончания тромболизиса, когда протромбиновое время или АЧТВ станут меньше, чем удвоенное нормальное значение. Назначают одно из следующих средств:

  • алтеплаза в/в инфузионно по 100 мг в течение 2 ч,
  • стрептокиназа в/в инфузионно по 250 000 ЕД в течение 30 мин, затем со скоростью 100 000 ЕД/ч в течение 24 ч,
  • урокиназа в/в инфузионно по 4400 МЕ/кгхч) за 10 мин, затем со скоростью 4400 МЕ/кгхч) в течение 12-24 ч.

Хирургическое лечение

В специализированных ангиохирургических отделениях выполняют тромбэктомию в случаях сегментарного тромбоза бедренных, подвздошных и нижней полой вен. Радикальный характер вмешательства на магистральных венах устраняет опасность массивной ТЭЛА и улучшает отдалённый прогноз венозного тромбоза.

Вместе с тем тяжесть состояния больных, обусловленная характером и объемом первичного хирургического вмешательства и сопутствующими заболеваниями, позволяет прибегать к этой процедуре в весьма ограниченном числе случаев. Вот почему возникновение тромбов в бедренных, подвздошных или нижней полой венах заставляет помимо антикоагулянтной терапии прибегать к парциальной окклюзии нижней полой вены. Метод выбора у послеоперационного контингента больных — имплантация кава-фильтра. При невозможности проведения этого вмешательства у пациентов, которым предстоит операция на брюшной полости, она может быть начата с пликации нижней полой вены механическим швом.

Профилактика

Для определения показаний к применению профилактических мероприятий хирургических больных разделяют на группы риска. Согласно материалам 6-й Согласительной конференции по антитромботическому лечению Американской коллегии торакальных хирургов (2001 г), онкологические больные имеют наивысший риск развития тромбоэмболических осложнений. В отсутствие профилактики после операций тромбоз развивается у 40-50% онкологических больных, из них у 10-20% наблюдают проксимальный тромбоз, который в 4-10% случаев осложнён ТЭЛА, смертельной в 0,2-5% случаев. Профилактика тромботических осложнений необходима на всех этапах хирургического лечения.

Для предотвращения послеоперационного тромбоза глубоких вен (ТГВ) используют различные физические (механические) и фармакологические средства:

  • Механические средства ускоряют венозный кровоток, что препятствует застою крови в венах нижних конечностей и тромбообразованию, к ним относят «ножную педаль», эластическую и прерывистую компрессии.
  • Эластическая компрессия нижних конечностей специальными эластическими гольфами или чулками.
  • Прерывистая пневмокомпрессия ног с помощью специального компрессора и манжет.
  • «Ножная педаль» обеспечивает пассивное сокращение икроножных мышц во время и после операции.
  • Фармакологические средства поддерживают АЧТВ между инъекциями на уровне, который превышает значение АЧТВ для лаборатории данного лечебного учреждения в 1,5 раза. Для профилактики операционных тромбозов показаны антикоагулянты, антибиотики и препараты, действующие на тромбоцитарное звено гемостаза.

Антикоагулянты прямого действия назначают до операции и продолжают введение в ближайшем послеоперационном периоде (7-14 сут), однако при осложненном течении может потребоваться более длительная фармакотерапия (в течение не менее 1 мес). Гепарин натрия не назначают в дооперационный и ранний послеоперационный периоды при операциях по поводу рака пищевода, опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны и экстирпации прямой кишки с предоперационным облучением и т. п. Профилактическую терапию гепаринами до операции не используют у больных с предполагаемой массивной кровопотерей при оперативном вмешательстве или обширной хирургической поверхностью и обильной секрецией из травмированных тканей. Применение гепарина натрия в низких дозах снижает риск развития послеоперационного тромбоза глубоких вен примерно на 2/3, а ТЭЛА — в 2 раза.

  • Гепарин натрий п/к по 5000 ЕД за 2 ч до операции, затем 2-3 раза в сутки, в послеоперационный период дозу корректируют в зависимости от АЧТВ.
  • Далтепарин натрий п/к по 2500 анти-Ха международных единиц (МЕ) за 12 ч до операции и через 12 ч после нее или 5000 анти-Ха МЕ за 12 ч до, затем 5000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки.
  • Надропарин кальций п/к по 38 анти-Ха МЕ за 12 ч до операции, через 12 ч после нее и затем 57 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки.
  • Эноксапарин натрий п/к 4000 анти-Ха МЕ 40 мг за 12 ч до операции, затем 1 раз в сутки.
  • Ацетилсалициловая кислота — не препарат выбора для профилактики тромбоза глубоких вен, однако есть достоверные данные, что применение ЛС в течение 2 нед после операции снижает частоту развития ТГВ с 34 до 25%.
  • Декстран — полимер глюкозы, который уменьшает вязкость крови и оказывает антитромбоцитарное действие.
  • Инфузии реополиглюкина по 400 мл ежедневно с пентоксифиллином в течение 5-7 сут после операции или других средств, воздействующих на тромбоцитарное звено гемостаза (клопидогрел, дипиридамол и др ), у больных указанных нозологических групп эффективны в сочетании с механическими средствами.

При обострении тромбоза поверхностных варикозных вен до операции показано проведение курса антибактериальной и антикоагулянтной терапии.

Тромбозы в онкологии

Взаимосвязь тромбозов и онкологических заболеваний дли­тельное время привлекали к себе внимание врачей.

В связи с ростом канцерофобии все знают, что онкологические заболева­ния являются одной из главных причин смерти. Одна­ко, даже среди врачей мало кому известно, что второй по частоте непосредственной причиной смерти у онкобольных есть тромбозы.

Исследования, проведенные у онкобольных, показа­ли, что тром­бозы на различном уровне выявляются у 10-15% пациентов. Посмертные исследования показали, что частота тромбозов у больных с раком достигает 40-50%.

Наиболее весомыми факторами, которые повышают риск развития тромбозов у онкобольных пациентов, есть:

длительная иммобилизация (лежание в постели) пациентов ;
хирургические вмешательства;
химиотерапия или гормонотерапия;
локализация опухоли в области таза;
длительная установка центрального венозно­го катетера для введения лекарств.

Для профилактики тромбозов в настоящее время используются несколько методов. Ус­ловно их можно разделить на специфические (лекарственные) и неспецифические. Специфические мето­ды включают применение антикоагулянтов.

К группе неспецифических профилактических ме­роприятий относятся методы, позволяющие воздей­ствовать на наиболее тромбогенные зоны — поверхно­стные и глубокие вены ног. В основе этих методов лежит уменьшение объема периферичес­кого венозного русла в сочетании с повышением ско­рости кровотока и тонуса мышц — применение электростимуляции мышц, эластичное бинтование голени, применение пневмокомпрессии голени.

Наиболее эффективны в профилактике и лечении тромбозов антикоагулян­ты. Причем эта группа также может быть разделена на две под­группы:

гепарин — нефракционированный (НФГ);
низкомолекулярные гепарины (НМГ).

Тромбозы являются «сосудистым проявлением» развития опухоли, протекая параллельно тече­нию основного заболевания, или даже предшествуя симптомам злокачественной опухоли. Причем отмечается достаточно оче­видная связь степени злокачественности опухо­ли и характера и распространенности тромбозов. Но к сожалению известно, что сочетание факторов местной распространенности опухоли (местнораспространенные формы рака составляют до 80% случаев) и хирур­гического либо комбинированного лечения лишь усиливают «тромбогенный эффект».

Существует ли реально эффективный выход из это­го порочного круга? Опыт, который накоплен на сегодняшний день, позволя­ет положительно ответить на данный вопрос. Основным залогом проведения успешного лечения является разра­ботка и стандартизация комплексной терапии тромботических осложнений, включающей медикаментозные и неспецифические методы профилактики тромбозов.

На современном этапе развития медицины стандартом проведения меди­каментозной коррекции системы свертывания крови и профи­лактики тромбозов является приме­нение низкомолекулярных гепаринов (один из лучших препаратов — клексан) в адекватных дозах, с учетом риска развития тромбозов. Такой подход, соединяющий в себе знания и опыт, способен снизить до минимума частоту развития этих зачастую смертельных осложнений и сохранить жизни многих тысяч пациентов.

Задать вопрос врачу онкологу

Если у вас есть вопросы к врачам онкологам вы можете задать у нас на сайте в разделе консультации

Диагностка и лечение онкологии в медицинских центрах Израиля подробная информация

Подпишитесь на рассылку Новости онкологии и будьте в курсе всех событий и новостей в мира онкологии.

Тромбоэмболические осложнения в онкологической практике

Нарушения функционирования свертывающей системы крови и их последствия (тромбозы и геморрагии) – одна из основных причин смерти среди пациентов с опухолевыми заболеваниями. Если сепсис и прогрессия опухоли стабильно возглавляют реестр непосредственных причин гибели больных с неоплазиями, то тромбозы и тромбоэмболии обосновались на третьем месте.

В качестве профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромбоэмболических осложнений у больных с новообразованиями широко используется гепарин. Наиболее эффективными считаются низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые обладают высокой биодоступностью и в гораздо меньшей степени вызывают тромбоцитопению, индуцированную гепарином. По данным многоцентровых исследований, профилактика НМГ снижает частоту послеоперационных венозных тромбозов в 10-12 раз.

Тромбозы и тромбоэмболии у больных с новообразованиями обусловливают еще одну проблему – материальные затраты, связанные с необходимостью госпитализации пациентов и проведения интенсивной, порой дорогостоящей терапии. Почему тромбозы так серьезно осложняют течение онкологических заболеваний? Свою точку зрения на эту проблему в докладе на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» представил, доктор медицинских наук, профессор В.В. Птушкин.

Причины тромбоэмболий при неоплазии

Тромбозы и эмболии – одна из ведущих причин смерти больных с опухолевыми заболеваниями. Учеными было выявлено несколько основных направлений активации прокоагулянтного гемостаза у пациентов с опухолями:

  • гиперэкспрессия VII фактора гемостаза, активирующего начальные этапы свертывающей системы;
  • способность опухоли высвобождать прокоагулянтную субстанцию;
  • активация свертывающей системы в ответ на стимуляцию иммунной системы.

На любую опухоль организм реагирует, как на чужеродную ткань, пытаясь ее элиминировать. Активация иммунной системы приводит к выбросу провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, VII фактора свертывания крови, фактора некроза опухолей), которые создают «идеальную» тромбогенную поверхность эндотелия.

Наряду с опухолями, при которых частота тромбоэмболических осложнений резко возрастает, существуют также опухоли, не приводящие к тромбообразованию. Прогрессии тромбоза способствуют гормонотерапия (в частности, длительная антиэстрогенотерапия), цитостатическая терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов со снижением выработки антикоагулянтов и высвобождением субэндотелиальных структур (коллагена, эластина), активирующих тромбоциты и белки свертывания. В значительной мере увеличивают риск тромбоза установка постоянных сосудистых катетеров и оперативные вмешательства. Вышеуказанные воздействия, повышая тромбоэмболическую готовность, способны существенно увеличивать летальность пациентов в группах наибольшего риска.

Риск повышения активности тромбообразования возрастает прямо пропорционально степени распространения опухолевого процесса. Сам факт обнаружения тромба у пациента с опухолевым заболеванием повышает риск его смерти в течение 6 месяцев на 60%. Это статистически значимо снижает медиану общей выживаемости в группе больных с распространенными опухолями и тромботической болезнью.

Тромбоэмболические осложнения часто возникают вследствие активации плазменного звена гемостаза. Пациенты с неоплазиями имеют повышенный уровень активированных форм факторов VIII и XII, а также маркеров коагуляции. Выброс в кровеносное русло липосахаридов из разрушающихся мембран опухолевых клеток может активировать тромбоциты, которые, в свою очередь, генерируют тромбоцитарный фактор V и фосфолипиды, необходимые для активации X фактора свертывания. Эти изменения чрезвычайно распространены и по некоторым данным встречаются у 90% больных с неоплазиями. Доказательством клинической значимости активации свертывания являются посмертные исследования, выявляющие венозные тромбозы и тромбоэмболии легочной артерии у 50% пациентов.

Патогенез активации свертывания крови у больных с опухолевыми заболеваниями многообразен. Среди факторов, способствующих этому процессу, следует отметить выделение опухолевыми клетками тканевого тромбопластина и опухолевого прокоагулянта. Так, муцинозные аденокарциномы выделяют секрет, содержащий сиаловые кислоты и способный активировать фактор X. Специфическое поражение печени нередко сопровождается снижением синтеза протеинов C и S, оказывающих антитромботическое действие. При раке часто повышено содержание некоторых провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, фактора некроза опухоли, интерферона γ), способных повреждать эндотелий. Сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при сдавливании сосудов и их инфильтрации.

Антикоагулянты

Переходя к лечению, отметим несколько классов противотромботических препаратов, способных предотвращать образование или лизировать внутрисосудистые тромбы. В первую очередь это прямые (гепарины, гирудин, синтетические антитромбины) и непрямые (антивитамины К – варфарин, кумарин) антикоагулянты, препятствующие образованию фибрина. Ко второму классу относят средства, предотвращающие активацию тромбоцитарного звена гемостаза, или антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрель). В третью группу входят тромболитики (урокиназа, тканевый активатор плазминогена) – ферментные препараты, способные лизировать волокна фибрина и вызывать разрушение образовавшихся тромбов.

Пожалуй, наиболее важными из этого списка являются прямые антикоагулянты, в частности гепарины, которые оказывают быстрое и выраженное антикоагулянтное действие, образуя комплекс с белком плазмы антитромбином и вызывая его конформационные изменения, ведущие к тысячекратному усилению способности блокировать ключевой фермент каскада свертывания крови – тромбин. Тромбин, как известно, непосредственно реагирует с фибриногеном крови, превращая этот растворимый белок в нерастворимый полимер фибрин – основу тромба. Кроме того, комплекс гепарин-антитромбин в той или иной мере инактивирует другие важные энзимы каскада свертывания, в частности активированный фактор Х, который, находясь в области слияния внешнего и внутреннего каскадов свертывания крови, в комплексе с активированным фактором V, фосфолипидами и ионами кальция превращает неактивный протромбин в активный тромбин. Такое положение фактора Х делает его стратегическим регулятором активности тромбина. Гематологи отмечают еще один важный компонент антикоагулянтной активности гепарина – повышение высвобождения эндотелиальными клетками ингибитора тканевого фактора свертывания.

Низкомолекулярные гепарины в онкологии

В ходе многих исследований было доказано, что НМГ – одни из самых эффективных препаратов при лечении патологических состояний, сопровождающихся нарушением гемостаза. С целью подбора оптимальной дозы НМГ в нашей клинике проводилось исследование с участием 2 тыс. пациентов с патологией гемостаза, 66,4% из которых имели опухолевые заболевания. Больных разделили на несколько групп. В группе пациентов, получавших более высокую дозу гепарина, отмечался стойкий выраженный тромболитический эффект, однако чрезвычайно высокая доза препарата повышала риск развития геморрагических осложнений. При изучении показателей активации свертывающих систем оказалось, что оптимальным сроком профилактики тромбообразований у больных с опухолевыми заболеваниями является 2-3 недели после оперативных вмешательств.

Проводилось также клиническое испытание непрямых антикоагулянтов, в ходе которого выяснилось, что использование этих препаратов имеет некоторые недостатки. Так, у больных с опухолевыми заболеваниями затруднен венозный доступ и, соответственно, необходимый им постоянный лабораторный контроль. Сложности также возникают при проведении какой-либо диагностической манипуляции (например, пункции или биопсии). Кроме того, существуют частые сопутствующие эпизоды тромбоцитопении, связанные с химиотерапией, поэтому лечение непрямыми антикоагулянтами часто прерывают. Все это делает чрезвычайно неудобным использование непрямых антикоагулянтов. В связи с этим у таких пациентов наиболее целесообразным является применение НМГ.

В исследовании, в ходе которого НМГ использовали амбулаторно, больных с тромбоэмболическими осложнениями условно разделили на 2 группы. Выяснилось, что использование непрямых антикоагулянтов менее эффективно, а применение прямых антикоагулянтов позволяет на 52% снизить риск развития повторных тромбозов. У пациентов с распространенными опухолями, имеющих минимальные шансы на выживание, состояние здоровья не ухудшилось даже в результате использования гепарина. Торможение атерогенеза и антипролиферативные действия гепарина в эксперименте достоверно не подтвердились.

В процессе метастазирования (и тромбообразования) значительную роль играют тромбоциты (свободный тромбин способен атаковать FAB-4 рецепторы тромбоцитов). Если у животного с опухолевым заболеванием из кровяного русла «извлечь» тромбоциты, то метастазирование будет происходить значительно медленнее. Известно, что НМГ селективно блокируют белки адгезии. Используя НМГ на экспериментальных животных, мы добиваемся продления их жизни. Кроме того, гепарины могут вмешиваться в биологические процессы опухоли на разных этапах ее существования и препятствовать ее росту.

Сравнить эффективность НМГ и нефракционированного гепарина (НГ) мы смогли в ходе очередного клинического исследования, в котором приняли участие пациенты с распространенными опухолевыми заболеваниями, но не имеющие тромбозов и эмболий. Общая выживаемость имела положительную тенденцию. В ходе эксперимента была выдвинута гипотеза, что гепарин не имеет антиметастатического действия у больных с обширными метастазами. Параллельно было доказано специфическое повышение уровня общей выживаемости онкологических больных, в схему лечения которых был включен НМГ по сравнению с группой пациентов, получавших НГ. Такой клинический эффект можно попытаться объяснить с биохимической точки зрения. НМГ связываются с белками плазмы и эндотелием значительно слабее, а меньшая фиксация на макрофагах объясняет снижение их разрушения в печени по сравнению с НГ. Надежно предсказуемый антикоагулянтный эффект позволяет назначать НМГ в стандартных дозировках без лабораторного контроля свертывания, за исключением больных с почечной недостаточностью или с низкой массой тела.

В исследованиях на животных НМГ вызывал меньше геморрагических осложнений по сравнению с НГ, и этому есть несколько объяснений. Во-первых, за счет более слабого связывания с тромбоцитами он вызывает меньшее повреждение их функций. Во-вторых, в отличие от НГ, НМГ не повышает проницаемости сосудов. В-третьих, вследствие сниженного связывания с эндотелием и фактором Виллебранда НМГ в меньшей степени влияет на взаимодействие тромбоцит – сосудистая стенка.

Таким образом, использование НМГ не требует лабораторного контроля, что делает их применение удобным не только для профилактики, но и лечения венозных тромбозов у амбулаторных пациентов; это особенно важно для улучшения качества жизни онкологических больных. Однако следует помнить, что различные НМГ имеют разный клинический эффект, а их профили безопасности и эффективности не могут быть полностью экстраполированы от одного препарата к другому.

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Прежде чем рассмотреть профилактические мероприятия, отметим, что оперативные вмешательства у больных с неоплазиями увеличивают вероятность тромбоэмболических осложнений. Длительная иммобилизация больных, вызывающая стаз крови и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей, значительно активирует систему свертывания. По мнению некоторых специалистов, операции с промежуточным или низким риском тромбозов или тромбоэмболий у больных с опухолями следует относить к категории высокого риска этих осложнений, сопоставимого с ортопедическими вмешательствами. Для этой группы пациентов стандартом считается профилактическое применение гепарина.

Больные с опухолевыми заболеваниями, у которых уже отмечались тромбозы, имеют крайне высокий риск рецидивов этих осложнений, поэтому им часто проводят вторичную противотромботическую профилактику. При этом терапию, как правило, начинают с применения гепарина и в дальнейшем, если есть необходимость продолжительного поддержания гипокоагуляционного состояния крови, назначают непрямые антикоагулянты перорально. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей, с высоким риском тромбозов. В то же время больные с неоплазиями представляют собой особую группу с точки зрения как эффективности, так и токсичности стандартных методов лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений. Общая эффективность первичной и вторичной противотромботической профилактики у них, как правило, ниже, а частота геморрагических осложнений выше, чем у больных в общей популяции. Профилактическое назначение непрямых антикоагулянтов у больных с неоплазиями менее эффективно.

Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушения питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводят к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов. Необходимость экстренных оперативных вмешательств повышает риск осложнений в связи с противосвертывающим эффектом, сохраняющимся 2-3 дня после отмены непрямых антикоагулянтов. Проведение химиотерапии, осложняющейся тромбоцитопенией и диктующей необходимость прерывания противосвертывающей терапии, требует постоянного лабораторного контроля уровня гипокоагуляции, что не всегда удобно у больных с ограниченным венозным доступом. Альтернативой непрямым антикоагулянтам могут стать НМГ, которые имеют благоприятный профиль лекарственных взаимодействий и могут эффективно применяться у больных, резистентных к терапии антивитаминами К. Можно сделать вывод о большей эффективности НМГ в профилактике повторных тромбоэмболических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями по сравнению с непрямыми антикоагулянтами без повышения риска геморрагических осложнений.

Таким образом, рак является явным фактором риска развития тромбоэмболических осложнений у больных. Повторные тромбозы и тромбоэмболии чаще встречаются у больных с онкологическими заболеваниями. Больным с неоплазиями нужна более длительная послеоперационная антикоагулянтная терапия по сравнению с пациентами, не имеющими опухолевых заболеваний. В профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с неоплазиями достигнуты существенные успехи, и продолжающиеся научные исследования еще раз подтверждают взаимосвязь между биологией опухоли и системой гемостаза.

Ссылка на основную публикацию
Adblock detector